2024年10月，中国科学院动物研究所的干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究所以及暨南大学第一附属医院血液科的Qi Zhang老师研究团队在《Cancer Immunity and Immunotherapy》期刊上发表了一篇重要论文，题为“来自胚胎干细胞的低免疫原性CD19CAR-NK细胞抑制异种移植动物中人类B细胞恶性肿瘤的进展”。

研究背景

嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤细胞（NK）呈现出不依赖MHC识别和显著的抗肿瘤功能等优势。但是，来源于人体组织的同种异体CAR-NK细胞却常常表现出异质性，容易被宿主清除，从而影响其疗效。

研究方法

研究团队通过类器官聚集诱导法，成功制备了B2M敲除、HLA-E和CD19CAR异位表达的胚胎干细胞（ESC）系。这些细胞能够正常分化并生成同质的CD19CAR-NK（CD19CAR-UiNK）细胞。为评估CD19CAR-UiNK细胞的免疫原性，研究者们将其与HLA错配的外周血单个核细胞（PBMC）的T细胞或NK细胞进行共培养。此外，研究还通过体外细胞毒性实验和动物模型进行了CD19CAR-UiNK细胞对CD19+肿瘤细胞治疗作用的评估。

研究结果

研究结果显示，CD19CAR-UiNK细胞展现出与未修饰NK细胞相似的激活和抑制受体表达以及关键效应分子的典型特点。通过共培养实验，CD19CAR-UiNK细胞成功避开了同种异体T细胞的免疫反应，并抑制了同种异体NK细胞的反应。在功能性测试中，CD19CAR-UiNK细胞表现出显著的IFN-γ和TNF-α分泌能力，并在Nalm-6肿瘤细胞刺激下上调了CD107a的表达。进一步的实验表明，CD19CAR-UiNK细胞有效清除了包括B细胞癌细胞系和来自人类B细胞白血病及淋巴瘤的原代肿瘤细胞在内的CD19+肿瘤细胞，并在异种移植动物模型中展现出强大的抗肿瘤活性。

结论

本研究为从ESCs中获得均一且低免疫原性的CD19CAR-NK细胞提供了一种新的策略，同时展现了其出色的抗肿瘤效果。这一发现对未来开发基于人类ESC的低免疫原性CD19CAR-NK细胞疗法具有重要意义，特别是在针对B细胞恶性肿瘤的治疗中。此研究为品牌俄罗斯专享会284的进一步发展提供了重要的理论依据。

在本研究中，ESC、OP9细胞、表达荧光素酶的Nalm-6细胞，及其原代细胞的体外培养均使用了Australian特级胎牛血清。